Avec la mort à Valence du lieutenant-général La Motte-Gondrin le 27 avril 1562, c’est l’ensemble du Dauphiné qui entre dans la première guerre de religion. Verrou stratégique de la vallée du Rhône, Valence se retrouve prise au cœur de l’effort de guerre protestant et devient ville-étape.
Durant l’année de guerre en Dauphiné (mai 1562-juillet 1563), le quotidien des Valentinois est ainsi marqué par les allées et venues des compagnies protestantes. L’étape se résume essentiellement à l’approvisionnement du soldat en pain, vin et viandes ainsi que son hébergement chez l’habitant.
En principe, les soldats ont le devoir d’acheter au prix du marché les vivres qu’ils consomment et de payer au logeur les frais qu’ils lui ont occasionnés.
Mais dans les faits, c’est le « droit de réquisition », qui prévaut : il permet aux soldats de collecter gratuitement leur nourriture lorsque la situation l’exige.
Il apparaît rapidement qu’il faut défendre Valence, importante ville stratégique. Des soldats sont levés dans la ville : 6 compagnies en Valentinois, soit près de 1200 hommes, pour contrer la menace catholique venant du Comtat Venaissin. Plus la menace catholique se fait sentir, plus les chefs protestants vont renforcer ses défenses.
Cela se vérifie avec les fortifications. Les travaux commencent dès la fin juin 1562 et ils vont coûter une somme colossale à la ville.
Pour supporter le poids économique de la guerre, les consuls instaurent de nouvelles taxes sur les marchandises ; puis c’est l’exploitation des biens ecclésiastiques confisqués ; les dîmes, pensions, et récoltes dépendant des terres des prieurés et abbayes du Valentinois et du Diois sont désormais captées par le parti protestant et participent ainsi au ravitaillement des troupes ; enfin, vont se systématiser des emprunts sur les Valentinois qualifiés « d’aisés ».
Mais c’est aussi politiquement que le rayonnement de Valence s’accroît, au détriment de Grenoble, trop exposée aux armées catholiques stationnées à Chambéry.
Il semble que le baron des Adrets ait cherché à renforcer les villes dauphinoises rivales de Grenoble, siège du parlement (catholique) de la province.
Successeur du baron des Adrets en Dauphiné après la découverte de sa « trahison », et déjà commandant en Languedoc, c’est au comte de Crussol qu’il revient d’assurer la pacification de la province.
C’est finalement en juillet 1563, avec trois mois de retard que la paix est signée à Valence.
Valence a connu le sort de toutes les villes et villages du royaume touchés par la guerre : celui d’être ruiné par les autorités politiques et les soldats censés la défendre.
