L’histoire de Valence au cours des guerres de religion est encore largement méconnue. En Dauphiné pourtant, c’est à Valence que débute la première guerre de religion par l’assassinat le 27 avril 1562 du lieutenant général, La Motte-Gondrin, le plus haut représentant du roi dans la province.
Au XVIe siècle, Valence est une grande ville du Dauphiné, peuplée d’environ 6000 habitants.
Ville marchande et universitaire, la Réforme de Calvin trouve donc un terreau favorable à Valence. En 1560, la communauté protestante de Valence a déjà amorcé une importante phase de croissance depuis une quinzaine d’années.
Devenus plus nombreux, les huguenots valentinois deviennent plus hardis et vont multiplier les actions de publicisation de la foi réformée. Les premières assemblées, discrètes, provoquent rapidement un sentiment de rejet chez une population valentinoise encore très majoritairement catholique. Dans l’imaginaire collectif, les pratiques nocturnes de ces hérétiques sont vite assimilées à de la sorcellerie.
Le dimanche 31 mars 1560, tandis que de nombreux catholiques assistent à des offices en la cathédrale Saint-Apollinaire, un groupe de protestants valentinois armés investit soudainement le couvent des Cordeliers, en prend le contrôle et chassent les frères. C’est finalement le lieutenant général du Dauphiné, Maugiron, qui va libérer les lieux. La répression qui avait tardé fut donc fulgurante.
Cependant, les huguenots valentinois confortent peu à peu leur position dans la population valentinoise et prennent de plus en plus d’assurance. Au mois de novembre de cette année 1561, les principaux notables huguenots réclament l’autorisation de pouvoir enfin prêcher dans un lieu défini.
Les premiers massacres perpétrés par les gens du duc de Guise à Wassy le 1er mars 1562 vont mettre le feu aux poudres. Une succession événements incontrôlés va dégénérer jusqu’à l’intervention du baron des Adrets et à la mise à mort du lieutenant général Gondrin.
Des Adrets ne peut cependant empêcher Valence d’être frappée à partir du 28 avril par la vague iconoclaste qui passe sur les régions aux mains des protestants : destructions systématique d’images et de statues de la Vierge et des saints, destructions d’hosties, d’autels, de bénitiers.
Devenant une ville-étape incontournable pour les troupes protestantes montant ou descendant la vallée du Rhône, ce sont ainsi plusieurs milliers de soldats que Valence va devoir ravitailler lors de leur séjour en ville.
Il semble que les difficultés partagées par tous les habitants leur fassent passer l’envie de s’entre-déchirer. Progressivement, un climat apaisé revient sur la ville, étouffant, pour quelque temps seulement, le fracas des armes et la clameur de la foule.